КОНСЕНСУС ЗА ДИАГНОЗА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА БОЛНИ С ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ С 2017 г.

Промените се базират на приетите EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. Диагноза Първа линия диагностичен тест за HCV инфекцията са anti-HCV антителата. Ако anti-HCV антителата са установени, HCV RNA трябва да се определи с чувствителен молекулярен метод. Генотиповете на HCV и подтиповете (1а или 1b) на HCV генотип 1 трябва да се изследват преди началото на лечението, тъй като определят избора на терапия. Отговор на лечението Крайна цел на терапията с DAAs е недоловима HCV RNA в кръвта чрез чувствителен анализ (≤ 15 IU/ml) на 12 седмици (SVR12) и/или на 24 седмици (SVR24) след края на лечението. Оценка на тежестта на чернодробната болест Чернодробната биопсия е основен метод за доказване степента на чернодробната фиброза. Тя е с валидност от 4 години. Чернодробната биопсия не се извършва при наличието на контраиндикации за нейното извършване, при доказана хистологично в миналото чернодробна цироза, при категорични клинични, лабораторни и инструментални данни за чернодробна цироза и на нейните усложнения, при болни на хемодиализа или с бъбречна трансплантация.

Индикации за лечение:

Всички пациенти с хронична HCV инфекция, нелекувани или лекувани неуспешно с антивирусна терапия, подлежат на терапия с директно действащи антивирусни средства (DAAs). Лечението се провежда срочно при пациенти с фиброза и цироза, компенсирана и декомпенсирана цироза, при пациенти с клинично значима извънчернодробна изява на HCV инфекцията (клинично изявени васкулити, нефропатии, лимфоми), при пациенти неотговорили на предшестваща терапия с интерферон алфа и ribavirin, при пациенти с HCV инфекция и трансплантирани органи, при пациенти на имуносупресивна или биологична терапия, при рискови пациенти за разпространение на HCV (пациенти на хемодиализа, HIV-положителни лица, наркозависими на заместително лечение). Лечението не се препоръчва при пациети с очаквана ограничена продължителност на живот, дължаща се на чернодробната болест или на заболяване, несвързано с черния дроб. Контраиндикации за лечение Няма абсолютни контраиндикация за лечение с директно действащи антивирусни средства (DAAs). Sofosbuvir трябва да се използва с внимание при пациенти с eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Sofosbuvir е противопоказан при пациенти, взимащи Аmiodaron. Лечението с NS3-4A протеазни инхибитори, като Paritaprevir или Grazoprevir, не трябва да се използва при пациенти с декомпенсирана (Child-Pugh B и С) цироза или при Child-Pugh А цирози, които в миналото са имали епизоди на декомпенсация. Лечение с директнодействащи антивирусни средства (DAAs) На таблица 1 са показани DAAs, които ще се прилагат в България през 2017 год. по програма на НЗОК за здравноосигурени лица. Таблица 1. Безинтерфероново комбинирано лечение за всеки HCV генотип. Комбинация Действие Дозировка Sofosbuvir NS5B нуклеозиден инх. 1 табл. дневно Sofosbuvir/ Ledipasvir NS5B инх./ NS5A инх. 1 табл. дневно Ombitasvir/ Paritaprevir/ ritonavir NS5A инх./ NS3-4A инх. 2 табл. дневно Dasabuvir NS5B ненуклеозиден инх. 2 х1 табл. дневно Grazoprevir/ Elbasvir NS3-4A инх./ NS5A инх. 1 табл. дневно Схемите на лечение с DAAs са различни за различните HCV генотипове и за различните степени на чернодробно увреждане – фиброза ≤ F3, компенсирана и декомпенсирана цироза (табл. 2 и 3). Таблица 2. Схеми на лечение при пациенти с хронична HCV инфекция, но без чернодробна цироза, нелекувани или лекувани преди, но не и с DAAs HCV генотип Нелекува ни/ лекувани Sofosbuvir/ Ledipasvir Ombitasvir/ Paritaprevir/ ritonavir + Dasabuvir Ombitasvir /Paritaprev ir/ritonavir Grazoprevir/ Elbasvir Генотип 1а нелекува ни 8-12 седм. 12 седм. + RBV Не 12 седм. ако HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml 16 седм. + RBV ако HCV RNA > 800 000 IU/ml лекувани 12 седм. + RBV или 24 седм. без RBV Генотип 1b нелекува ни 8-12 седм. 8-12 седм. Не 12 седм. лекувани 12 седм. 12 седм. Генотип 4 нелекува ни 12 седм. Не 12 седм. + RBV 12 седм. лекувани 12 седм. + RBV или 24 седм. без RBV 12 седм. ако HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml 16 седм. + RBV ако HCV RNA > 800 000 IU/ml Генотип ове 5 и 6 нелекува ни 12 седм. Не Не Не лекувани 12 седм. + RBV или 24 седм. без RBV Не Не Лечението с Sofosbuvir/ Ledipasvir може да бъде скъсено до 8 седмици при нелекувани пациенти без цироза, ако нивото на тяхната HCV RNA е под 6 милиона IU/ml и чернодробната фиброза е ≤ F2. Нелекувани пациенти, инфектирани с HCV подтип 1b без цироза, могат да получат комбинацията Ombitasvir, Paritaprevir и Ritonavir + Dasabuvir за 8 седмици без Rbavirin (RBV), ако нивото на тяхната HCV RNA е под 6 милиона IU/ml и чернодробната фиброза е ≤ F2. Таблица 3. Схеми на лечение при пациенти с HCV инфекция с компенсирана (Child-Pugh A) чернодробна цироза, нелекувани или лекувани преди, но не и с DAAs HCV генотип Нелекува ни/ лекувани Sofosbuvir/ Ledipasvir Ombitasvir/ Paritaprevir/ ritonavir + Dasabuvir Ombitasvi r/Paritapr evir/ritona vir Grazoprevir/ Elbasvir Генотип 1а нелекува ни 12 седм. 24 седм. + RBV Не 12 седм. ако HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml 16 седм. + RBV ако HCV RNA > 800 000 IU/ml лекувани 12 седм. + RBV или 24 седм. без RBV Генотип нелекува 12 седм. 12 седм. Не 12 седм. 1b ни лекувани Генотип 4 нелекува ни 12 седм. Не 12 седм. + RBV 12 седм. лекувани 12 седм. + RBV или 24 седм. без RBV 12 седм. ако HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml 16 седм. + RBV ако HCV RNA > 800 000 IU/ml Генотип ове 5 и 6 нелекува ни 12 седм. Не Не Не лекувани 12 седм. + RBV или 24 седм. без RBV Не Не Пациентите, инфектирани с HCV генотип 2, могат да бъдат лекувани със следните безинтерферонови комбинации: Таблица 4. Схеми на лечение при пациенти с HCV генотип 2 инфекция с или без чернодробна цироза, нелекувани или лекувани преди, но не и с DAAs Схема на лечение Време (седм.) Болни без цироза Болни с компенсирана цироза Наивни Без SVR Наивни Без SVR Sofosbuvir + RBV 12 x x x x Пациентите, инфектирани с HCV генотип 3, могат да бъдат лекувани със следните безинтерферонови комбинации: Таблица 5. Схеми на лечение при пациенти с HCV генотип 3 инфекция с или без чернодробна цироза, нелекувани или лекувани преди, но не и с DAAs Схема на лечение Време (седм.) Болни без цироза Болни с компенсирана цироза Наивни Без SVR Наивни Без SVR Sofosbuvir + RBV 24 x x Sofosbuvir/ Ledipasvir + RBV 12 х х х x Sofosbuvir/ Ledipasvir +/- RBV 24 х(ДЦ) Лечение на пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза Пациенти с декомпенсирана цироза, без HCC и с MELD скор < 18-20 инфектирани с HCV генотипове 1,4, 5 и 6 трябва да бъдат лекувани със Sofosbuvir и Ledipasvir за 12 седмици с Ribavirin. Началната доза на Ribavirin в тези случаи е 600 mg дневно с последващо напасване в зависимост от поносимостта. Пациенти с декомпенсирана цироза и контраиндикации за използване на Ribavirin (хемоглобин ≤ 85 g/l) трябва да получат 24 седмици лечение със Sofosbuvir и Ledipasvir без RBV. Пациентите с декомпенсирана цироза и индикации за чернодробна трансплантация с MELD скоре ≥ 18-20 трябват първо да бъдат трасплантирани и след това лекувани. Ако времето за чакане на донор е повече от 6 месеца, тези пациенти могат да бъдат лекувани преди трасплантацията по описаната по-горе схема. Лечение на пациенти, неотговорели на предишно антивирусно лечение с DAAs. Схемите за лечение на пациентите с хроничен вирусен хепатит С, неотговорели на предишно лечение с едно или няколко DAAs са показани на табл.4. Таблица 6. Схеми на лечение при пациенти с хронична HCV инфекция, без чернодробна цироза, лекувани преди с един или няколко DAAs, без постигане на SVR. Неуспешна терапия Генотип Sofosbuvir/ Ledipasvir Sofosbuvir + Ombitasvir/ Paritaprevir/ ritonavir + Dasabuvir Sofosbuvir + Grazoprevir/ Elbasvir PegIFN-α + RBV + Telaprevir или Boceprevir 1 12 седм. + RBV не не NS5А 1а не 24 седм. + RBV не инхибиторни режими (Ledipasvir, Ombitasvir, Elbasvir) 1b не 12 седм. + RBV (F0- F2) или 24 седм. + RBV (F3-F4) не 4 не 12 седм. + RBV (F0- F2) без Dasabuvir или 24 седм. + RBV (F3-F4) без Dasabuvir 12 седм. + RBV (F0- F2) или 24 седм. + RBV (F3-F4) Лечение с DAAs при специални групи от пациенти. Пациентите с HCV и HBV коинфекция трябва да се лекуват със същите DAAs режими за ерадикация на HCV, следвайки същите правила, както при пациентите с HCV моноинфекция. Съществува потенциален риск от реактивация на HBV инфекцията по време и след успешна ерадикация на HCV, което прави задължителна съпътваща нуклеозидна/ нуклеотидна терапия при HCV и HBV коинфекция. Пациентите с хронична HCV инфекция показани за DAAs терапия трябва да се изследват за HBsAg и anti-HBc total. При установенина окултна HBV инфекция е задължителна нуклеозидна терапия за HBV, съпътваща тази с DAAs. Пациентите със значително увредена бъбречна функция (eGFR < 30 ml/min/1,73²) или в краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа, инфектирани с HCV генотип 1а се лекуват с Ombitasvir/ Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir за 12 седмици или с комбинацията Grazoprevir/ Elbasvir за 12 седмици заедно с Ribavirin (200 mg на ден), ако изходното нивот на хемоглобина е > 100 g/l. Пациентите със значително увредена бъбречна функция (eGFR < 30 ml/min/1,73²) или в краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа, инфектирани с HCV генотип 1b се лекуват с Ombitasvir/ Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir за 12 седмици или с комбинацията Grazoprevir/ Elbasvir за 12 седмици без Ribavirin. Пациентите с HCV-свързан HCC често имат напреднала чернодробна фиброза и трябва да получат антивирусна терапия. Междулекарствени взаимодействия Пациентите с хронична HCV инфекция и особенно тези на възраст над 65 години имат значителен брой придружаващи заболявания, за които получават съответната терапия. Това прави въпросът за взаимодействието на тези медикаменти с лекарствата от безинтерфероновата терапия на HCV инфекцията от ключово значение за безопасността на лекуваните. Лечение с DAAs не трябва да започва без предварителна оценка на междулекарствените взаимодействия (табл. 5). Таблица 7. Лекарствени взаимодействия (DDI) между DAAs и имуносупресори SOF SOF/ LDV 3D GZR/ EBR Azathioprine Без DDI Без DDI Без DDI Без DDI Cyclosporine Без DDI Без DDI Доза↓ Опасно! Etanercept Без DDI Без DDI Без DDI Доза↓ Everolimus Без DDI Доза↓ Опасно! Доза↓ Mycophenolate Без DDI Без DDI Доза↓ Без DDI Sirolimus Без DDI Без DDI Доза↓ Доза↓ Tacrolimus Без DDI Без DDI Доза↓ Доза↓ Лечение на пациенти с посттрансплантационен рецидив на HCV инфекцията Всички пациенти с посттрансплантационен рецидив на HCV инфекция трябва да се имат предвид за терапия. Остър холестатичен хепатит или наличието на умерена до обширна фиброза или портална хипертония една година след трансплантацията предсказва бърза прогресия на заболяването и загуба на присадката, и изисква спешно антивирусно лечение. Пациентите с посттрансплантационен рецидив на HCV генотип 1, 4, 5 или 6 инфекция без цироза, с компенсирана цироза (Child-Pugh A) или с декомпенсирана цироза (Child-Pugh B или C) след трансплантация, трябва да бъдат лекувани с комбинацията с фиксирана доза на Sofosbuvir и Ledipasvir за 12 седмици с дневна доза Ribavirin базирана на телесното тегло (1 000 mg или 1 200 mg съответно при пациенти < 75 kg или ≥ 75 kg) без да е необходимо имуносупресивнo адаптиране на лекарствената доза (с възможно изключение за Everolimus). Пациентите без цироза или с компенсирана цироза (Child-Pugh A) след трансплантация могат да бъдат лекувани с комбинация от Paritaprevir/ ritonavir, Ombitasvir и Dasabuvir с Ribavirin в продължение на 24 седмици (HCV генотипове 1 и 4). Дозата на Tacrolimus трябва да се коригира до 0,5 mg веднъж седмично или 0,2 mg на всеки 3 дни, докато дозата на Cyclosporin А трябва да се коригира до една пета от дневната доза, получена преди лечението на HCV веднъж дневно. Разрешена е употребата на Prednison в дози ≤5 mg/ден, но използването на mTOR инхибитори не се препоръчва. Мониториране на ефективността на терапията При пациенти, лекувани със схема без интерферон, HCV РНК трябва да се измерва в началото на лечението, на 4-та седмица и в края на лечението (съответно 12 или 24 седмица), както и на 12 и/ или 24 седмица след края на лечението. Проследяване на пациенти след постигане на траен вирусологичен отговор (ТВО) Пациентите без цироза и с ТВО, АЛАТ и HCV РНК трябва да бъдат повторно изследвани на 48-мата седмица след края на лечението. Пациенти с цироза, а вероятно и тези с напреднала фиброза (F3) и ТВО трябва да се наблюдават за хепатоцелуларен карцином (ХЦК или НСС) на всеки 6 месеца чрез абдоминална ехография, както и за усложнеия на порталната хипертония. След ТВО следва да се предприеме проследяване за повторна HCV инфекция чрез ежегодно изследване на HCV РНК при лицата, които си инжектират наркотици или мъже, които имат сексуални контакти с мъже с текущо рисково поведение.