Рак на дебелото черво

Въведение

Дефиниция на колоректалния карцином
• Рак, който произлиза от дебелото черво
Диагноза
• Колоректалният карцином предизвиква по-често оплаквания, когато е напреднал. Чести симптоми са промяна в навиците на изхождане, коремен дискомфорт, умора, загуба на телесна маса. Кръв в изпражненията е важен симптом. Може да бъде забелязана с просто око или само чрез лабораторни изследвания.
• Ендоскопията е изследване, при което тръбичка с прикрепена светлина се поставя в ануса и прониква до дебелото черво. Позволява разглеждането на дебелото черво. Когато се открие тумор до 15 см от ануса се приема за ректален, а по-нататък за тумор на дебелото черво.

• Специални образни изследвания също изобразяват локализацията и размера на тумора.
• Кръвни изследвания за карционоембрионален антиген (CEA), вид туморен маркер , може да има полза при определени пациенти, но диагнозата не може да бъде поставена само с него.
• Диагнозата се потвърждава само и единствено чрез хистопатологично изследване под микроскоп.

Лечение според обхвата на болестта
Лечение на малигнени полипи
• Полипи, които са канцерогенни се премахват от дебелото черво. В зависимост от инфилтрацията на малигнени клетки в дебелото черво, се определя размера на операцията.
Лечение според стадия на заболяването
Забележка: Понякога, след началното лечение и анализ на хирургически премахнатите тумор и тъкани, стадият може да се окаже по-напреднал от очакваното.
• В стадий 0 ракът е ограничен в най-повърхностния слой на стената на червото (наречен мукоза). Туморът се отстранява хирургично.
• Стадий I – туморът се намира в един слой повече в стената, наречен субмукоза. Туморът се премахва хирургично, както и някои локални лимфни възли.
• Стадий II – туморът е инфилтрирал мускулния слой на червото и инвазира в съседни органи. Лечението се състои в премахване на тумора и всички засегнати тъкани, локалните лимфни възли и при някои пациенти след това се прилага химиотерапия, ако туморът се е намирал в дебелото черво, а ако карциномът е бил ректален се прилага лъче- или радиохимиотерапия.
• Стадий III – туморът е обхванал други тъкани и цялата стена на червото, както и регионални лимфни възли. Лечението включва премахване на всички засегнати тъкани и адювантно (постоперативно) лечение с химиотерапия при засягане на колона или ако карциномът е в ректума с лъчетерапия.
• Стадий IV – ракът е засегнал далечни органи, като черния и белия дроб. Химиотерапия и таргетна терапия са опция при тези пациенти. Химиотерапията може да намали размерите на метастазите и огнищния тумор и ако е възможно, има вариант да направи тумора операбилен.
Контролни прегледи
• Няма общ протокол за интервала и интензитета на контролните прегледи. Лекарят назначава контролни прегледи след приключване на терапия с цел да мониторира страничните ракции на лечението, евентуални рецидиви и да помогне за завръщането към нормален начин на живот. Контролните прегледи могат да стигнат до 5 години след завършване на лечението.

Дефиниция на колоректалния карцином.
Колоректалният рак е карцином, произлизащ от дебелото черво.
Рак на колона се отнася до тумор, произлязъл в най-дългата част на дебелото черво, наречено колон. Ректалният карцином се отнася за тумор, произлязъл от ректума, който е последната права част на дебелото черво преди да премине в анус.
Анусът е отвора на ректума към външната среда. Фекалиите се евакуират през него. Рак може да има и на ануса, но карциномът на ануса е отделно заболяване, поради което не е включен в този наръчник.

Анатомия на храносмилателната система. Основните части на тази система са хранопроводът, стомахът, тънкото черво, дебелото черво (от което са показани колона и ректума) и анусът. На изображението е показан и черния дроб.

Колко често се среща?
Колоректалният карцином е най-често срещания рак в Европа и на трето място в света. През 2012 , около 447 000 пациенти са диагностицирани със заболяването в Европа. Това прави около 13% от всички видове рак в този регион.
Повечето колоректални карциноми са локализирани в колона; те се наричат карциноми на колона и са 9% от всички видове рак в Европа. Около една трета от колоректалните карциноми се намират в ректума и се наричат ректални карциноми.
Колоректалният рак се среща по-често при мъже, отколото при жени. В Европа, един на всеки 20 мъже и около една на всеки 35 жени ще развият колоректален рак в даден момент от живота си. С други думи, всяка година в Европа около 35 мъже на всеки 100 000 и около 25 жени на всеки 100 000 са диагностицирани с колоректален рак. Честотата на заболяването е по-висока в индустриализираните и урбанизирани региони.
Повечето пациенти са по-възрастни от 60 години, когато са диагностицирани ,а колоректален рак преди 40 годишна възраст е рядкост.

Какво предизвиква колоректален рак.
До днес не е известно, защо заболяването се появява. Индентифицирани са редица рискови фактори. Рисковият фактор повишава вероятността от разболяване, но не е достатъчен, за да предизвика сам по себе си рак. Рисковият фактор не е причината да се развие колоректален рак.
Някои хора с тези рискови фактори никога няма да се разболеят, докато други хора, без наличието на нито един рисков фактор, ще се разболеят от колоректален карцином.
Колоректалният карцином най-често е спорадично заболяване, което означава, че не е свързано с унаследени гени .
Около 20 % от колоректалните карциноми се проявяват фамилно. По малко от половината се пораждат от познато наследствено състояние. В останалите случай не се знае причината. Фамилността на заболяването може да не е само генетична, но да има и сходни рискови фактори.
Основните рискови фактори на колоректален рак са:
• Остаряване : рискът се повишава с напредване на възрастта.
• Рискове, свързани с начина на живот:
• Диета : диетата е най-важния външен рисков фактор. Диета, богата на червено месо ( телешко, агнешко и свинско) и някои обработени меса - кремвирши и някои салами, които са богати на мазнини и/или на фибри, повишават значително риска от колоректален карцином. Високата консумация на алкохол също е рисков фактор.
• Обезитет (затлъстяване) : наднорменото тегло повишава риска от колоректален карцином
• Застоял начин на живот: хора, които не поддържат физическа активност имат по-висок риск от разболяване. Това е независимо от теглото на човека.
• Диабет тип 2 : повишава риска от развитие на тумор в дебелото черво и не зависи дали човекът е с наднормено тегло или не.
• Тютюнопушенето: повишава риска от полипи, които са предракови (преканцерозни) състояния.

• Предишна медицинска история за колоректални полипи: надигането на лигавицата на дебелото черво се нарича полип или аденом, който не е злокачествен. Въпреки това тези полипи могат да се превърнат в ракови с течение на времето и затова те се считат за преканцерозно състояние. Когато се открият полипи по време на рутинно изследване или скрининг, те се премахват задължително за да се предотврати развитието на злокачествено заболяване.
• Медицинска история за предишно боледуване от колоректален рак : дори и туморът да е напълно премахнат при предишни лечения, има повишен риск от развитие на нов тумор в друга част на дебелото черво и ректума.
• Медицинска история за предишни ракови заболявания: предишни ракови заболявания като лимфома, тестикуларен рак или ендометриален рак повишава риска от развитие на колоректален рак.
• Възпалителни заболявания на дебелото черво като болест на Крон и улцерозен хеморагичен колит повишават риска. Това е състояние, при които дебелото черво е възпалено за дълъг период от време. След много години това може да предизвика дисплазия, което представлява дезорганизираност сред клетките, намиращи се в слоевете на червото. С течение на времето, дисплазията може да еволюира в рак. Рискът се покачва с продължителността на възпалението, както и с остротата и обема на процеса. Колоректалния карцином при пациенти с болест на Крон и улцерозен колит спада около две трети към спорадичния колоректален рак.
• Фамилна история: около 20% от колоректалните карциноми възникват поради фамилност. Ако първа линия роднина има колоректален рак, рискът става два пъти по-висок. Това може да е поради унаследени гени или общи външни фактори.
Разследването на фамилната история относно заболяването е важно. В някои случай редовен скрининг и генетични изследвания са уместни.
Познати наследтвени синдроми, които могат да доведат до колоректален карцином са :
• Фамилна аденоматозна полипоза (ФАП). Индивиди с този синдром имат мутация или загуба на ФАП ген, който предизвиква хиляди полипи в дебелото черво в млада възраст. Рак може да се развие в един или повече от всички полипи преди 40 годишна възраст и понякога на 20 годишна. За да се предотврати карцинома се премахва дебелото черво. Вариант на ФАП е АФАП: атенюиран ФАП, при който полипите се появяват през по-голям диапазон от време и се среща при по-възрастни.
• Линч синдром, още известен като наследствен неполипозен колоректален рак. Идивиди с този синдром имат генни мутации, които предизвикват неспособност на ДНК да се самопоправя. Последствие на това е, че доброкачествен тумор може по-бързо да се превърне в рак (за около 2 до 3 години), отколото при здрави хора. Когато се появи колоректален рак, предизвикан от Линч синдром, средната възраст в която пациентите се диагностицират е 45 години. Линч синдромът носи рискове и за друг вид ракови заболявания като ендометриален и овариален карцином.

Други по-рядко срещани синдроми включват синдром на Turcot, Peutz-Jeghers, MYH-асоциирана полипоза. Индивиди, които са обременени с Ashkenazi Jewish корени, са най-висок риск, поради наследствени мутации.
Някои фактори могат да оказват протективен ефект срещу развиване на клоректален карцином:
• Диета, богата на зеленчуци, плодове и зърнени култури понижава риска.
• Повишената физическа активност също намалява риска.
• Дългосрочното приемане на нестероидни противовъзпалителни средства като Aspirin намаляват риска от рецидив на ненаследствени полипи. Aspirin намалява риска при пациенти с Линч синдром. Смята се, че може да предизвика регресия на полипите при пациенти с ФАП, но се изисква още изучаване.
• Допълнителен прием на женски полови хормони след менопаузата се смята, че понижава риска от разболяване. Необходимо е още изучаване, за да се дадат дефинитивни становища по въпроса.

 Подозрение за колоректален рак може да се породи при определени условия, но най-често пациентите са тези, които съобщават за симптоми и оплаквания. Колоректалният карцином може да бъде открит със скрининг. Много държави предлагат системен скрининг на индивиди над 50 години за откриване на полипи и колоректален рак в ранен стадий. Скрининговата процедура е обяснена в следващата глава.

Симптоми и знаци на колоректалния карцином

Симптоми
В ранен стадий колоректалният рак, рядко дава значителна симптоматика. Тези симптоми могат да бъдат породени и от доброкачествени тумори и други заболявания, поради което не се приемат за специфични за колоректалния рак. В ранен стадий заболяването често не дава никакви симптоми и оплаквания.

Знаци
Наличието на кръв във фекалиите може да бъде знак на колоректален карцином или полип. Кръвта в изпражненията може да бъде червена или черна ,ако е от по-горен отдел на храносмилателната система. Черната кръв се нарича мелена. Кръвта понякога може да не се вижда с просто око, а само микроскопски. Загубата на кръв може да доведе до желязодефицитна анемия, умора, недостиг на въздух и бледа кожа.

Диагноза
Комбинация от следните симптоми, персистиращи през дълъг период от време, може да породи съмнение за колоректален рак:
• Промяна в навиците при изхождане
• Общ коремен дискомфорт
• Необяснима загуба на килограми
• Честа умора

Диагнозата на заболяването се поставя на базата на описаните изследвания:

1. Физикално изследване
Това включва изследване на коремната област и ректума. Чрез палпация на корема, може да се установи дали туморът е предизвикал уголемяване на черния дроб и дали е предизвикал теч на течност в корема, наречена асцит. По време на ректалното изследване лекарят ще използва ръката си, на която е поставена ръкавица, за да опипа вътрешността на ректума, ануса. Може да открие кръв, оток и в някои случай бучка.

2. Ендоскопия
По време на едноскопия се поставя малка, лека тръбичка с камера и светлинен източник в ануса и оттам в дебелото черво. Това позволява на лекарите да разгледат вътрешността на дебелото черво за промени в лигавицата и стената. През малката тръбичка могат да се вкарват инструменти, с които да се вземе биопсия от подозрителен район или да се отстрани цял полип. Отстранената тъкан се изпраща в лабораторията за хистопатологично изследване.
Едноскопия може да се проведе в различни райони на храносмилателната система с помощта на по-дълги или по-къси ендоскопи. Ректоскопът е малък инструмент, който се поставя само в ректума. Изследването се нарича ректоскопия. Сигмоидоскоп е малко по-голям инструмент, който се поставя в най-ниската част на дебелото черво, над ректума (изследването се нарича сигмоидоскопия). Колоноскопът е дълга гъвкава тръба, която може да се постави по протежението на цялото дебело черво (изследването се нарича колоноскопия).
Тумори до 15 см от ануса се класифицират като ректални тумори, докато всеки тумор, открит след това разстояние, се счита за колонен тумор. Когато се открие ректален тумор с ректоскопия, задължително се извършва колоноскопия преди или след операцията.

3. Образна диагностика
• СТ-скенер. Това изследване включва сканиране с рентген на тялото или част от него и преставянето му в триизмерен вариант на компютър. Представянето на вътрешността на дебелото черво по този начин се нарича виртуална колоноскопия. Не е рутинна процедура, но може да помогне, когато колоноскопията е трудна или невъзможна. Може да помогне на хирурзи да установят прецизно местоположението на тумора преди операция.
• Двойно контрастна бариева рентгенография. По време на това изследване в дебелото черво се вкарват бариева каша и въздух през ануса. И бариевата каша и въздухът могат да се видят под рентген и те очертават вътрешната повърхност на червото. Изследването се извършва, когато едноскопът не може да достигне възходящата част на дебелото черво, но днес обикновено е заместено от изследване със СТ-скенер.
• За провеждането на колоноскопията и виртуалната колоноскопия е необходима специална подготовка на червото.

4. Лабораторни изследвания
• Рутинни кръвни изследвания се извършват и включват пълна кръвна картина и биохимия.
• Туморните маркери са фактори, продуцирани от туморите и могат да бъдат измерени в кръвта. Заедно с резултатите от рутинния преглед, могат да насочат за появата на рецидив или да се използват за оценка на резултатите от лечението. Най-често изследваният маркер е карциноембрионалния антиген, който може да бъде от полза в определени ситуации.
• Карциноембрионален антиген. Колоректалните ракови клетки могат да продуцират маркера и нивата му могат да бъдат установени от кръвни изследвания. Маркерът може да бъде повишен и при други болестти, поради което не се използва за скрининг тест. Пациенти с високи нива на карциноембрионален антиген, открити в момента на поставяне на диагноза, могат да бъдат използвани за оценяването на ефекта от лечението.

5. Хистопатологично изследване
Представлява лабораторното изследване на туморната тъкан. Използва се микроскоп, с който се наблюдават тъканите или полипите, взети от биопсията чрез ендоскопия. Хистопатологичното изследване потвърждава диагнозата на колоректален карцином и дава допълнителна информация за характеристиките на тумора.
Ако е извършена операция, хистопатологично изследване се извършва не само на туморната тъкан, но и на лимфни възли, отстранени по време на интервенцията, както и на инфилтрирани органи. Може да се наложи хистопатологично изследване на метастази. Хистопатологията е част от диагностичния процес и взима важна позиция в стадирането. Стадирането описва обхвата на заболяването, дали то е засегнало други органи и дали туморът е метастазирал. Стадирането позволява на лекарите да назначат оптимално лечение.
В главата „Какво е необходимо да знаем, за да получим оптимално лечение“, се обяснява как хистопатологичното изследване се използва за насочване на лечение.

Скрининг за колоректален карцином.
Много страни имат скринингови програми, които се прилагат системно на индивиди над 50 години, с цел откриване на колоректални полипи и установяване на колоректален рак в ранен стадий. Причините са, че колоректалният рак рядко дава симптоми в ранните стадии, полипите се считат за преканцерози, а възрастта играе роля на рисков фактор.
Скрининговата програма включва изследване за наличие на окултна кръв във фекалиите и колоноскопия за потвърждаване. Колоректалният карцином би могъл да кърви окултно, т.е да не бъде видимо с просто око, а само чрез изследване. По време на едноскопия се поставя малка тръба с камера и светлина през ануса в дебелото черво. Това позволява на специалистите да разгледат вътрешните стени на колона и ректума и да установят полипи или други тумори.
В Европа скрининг се препоръчва на мъже и жени на възраст над 50 години, с интервали на изследванията между 1 и 2 години до навършването на 74 години. Програмата включва изследване на фекалии и при наличие на кръв в тях- колоноскопия.

Какво е важно да знаем за да получим оптималното лечение?
Специалиститие трябва да имат предвит много аспекти от страна на пациента и колоректалния карцином.
Важна информация относно пациента
• Пол
• Възраст
• Персонална медицинска история, минали заболявания и лечения
• Фамилна история за колоректален карцином, полипи или други онкологични състояния
• Общо здравословно състояние и физическа кондиция
• Резултати от физикалния преглед
• Резултати от лабораторните изследвания,като кръвни тестове, туморни маркери, функционални тестове на бъбреците и черния дроб
• Резултати от едоскопията и образните изследвания

Когато специалистите стадират рак, се използват различни методи за установяване обхвата на заболяването и какви части от тялото той е засегнал. Стадирането е фундаментално за взимане на решение за лечението. Определя и прогнозата за пациента: колкото е в по-ранен стадий, толкова прогнозата е по-добра и обратно.
Стадирането обикновено се прави два пъти. Първото стадиране е след извършване на образни изследвания. Второто се извършва след операция, като се изследват отстранените тъкани, лимфни възли и тумора чрез хистопатология. Този процес се нарича хирургично стадиране. Хистопатологията изследва и резекционните линии (границите, в които операторът е направил разрезите, за да отстрани тумора) за наличие на ракови клетки. Най-малко 12 лимфни възли трябва да бъдат отстранени и изследвани, за да бъде надежно стадирането. Хистопатологичното изследване трябва да потвърди или отхвърли инвазията на тумора в кръвоносни съдове и нерви.
Най-често използваната система за стадиране е TNM. Комбинацията от размера на тумора и инфилтрацията в околните тъкани (Т), инвазията на лимфни възли (N) и наличието или отсъствието на метастази (M), класифицира заболяването в няколко стадии, които са изложени в таблицата долу. Термините, използвани в таблицата, са медицински и се отнасят за анатомия и хистология на дебелото черво. Препоръчва се на пациентите да попитат лекаря за по-подробна информация и за обяснение на термините.

Стадий	Дефиниция	Категория
Стадий 0	Карцином in situ : малигнен тумор, ограничен в мукозата, който не инвазира субмукозата.	Локализиран колоректален карцином
Стадий I	Туморът инфилтрира субмукозата или в мускулатура
Стадий IIA	Тумурът инвазира през мускулатурата в субсерозата или в околни тъкани на интраперитонеалното пространство
Стадий IIB	Туморът пенетрира висцералния перитонеум и/или директно инилтрира органи и/или тъкани на интраперитонеалното пространство
Стадий III	Туморът е засегнал регионални лимфни възли. III стадий се дели на няколко подстадия, в зависимост от инвазията на тумора локално и на броя засегнати лимфни възли: Стадий IIIA : туморът инвазира субмукозата или мускулатурата и е засегнал 1-3 регионални лимфни възли Стадий IIIB : туморът инвазира субсерозата, висцералния перитонеум или съседни органи и е инфилтрирал 1-3 регионални лимфни възли Стадий IIIC : независимо от локалната инфилтрация, туморът е засегнал 4 или повече лимфни възли
Стадий IV	Независимо от локалната инвазия туморът е метастазирал в далечени органи и/или части от тялото	Напреднал колоректален карцином

• Образна диагностика
Образната диагностика помага в установяването на метастази и оценка на обхвата на заболяването. Към тях принадлежат:
• Компютърна томография (СТ) на гръдния кош и корема се извършват рутинно преди операция, за да се открият евентуални метастази.
• Интраоперативна ехография на черен дроб може да открие метастази в черния дроб и да се оцени дали могат да бъдат отстранени.
• Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) е изследване, при което се оценява в подробности обхвата на заболяването и по-лесно могат да се изобразят метастази. Използва се основно при тумори на ректума за стадиране.
• Едноскопска ехография може да се използва като заместител на ЯМР при ранен карцином на ректума.
• Позитрон емисионна томография (РЕТ) не се използва рутинно, но е прецизен начин за установяване на метастази. Може да установи дали далечна лезия е малигнена или се дължи на нещо друго. Използва се в откриването на рецидиви и чернодробни метастази.

• Хистопатология
Повреме на едоскопия се взимат биопсии от подозрителни зони и по възможност се отстраняват полипите. Биопсиите и полипите се изследват в лабораторията. Това изследване се нарича хистопатология. След операция се назначава второ хистопатологично изследване на отстранените тъкани и лимфни възли. Това е много важно, за да се потвърди първата хистология и да се даде повече информация за биологията на тумора.
Разултатите от хистопатологията включват:
• Хистологичен тип на лезията.
Под хистологичен тип се разбира видът на клетките, които изграждат тумора. Повечето колоректални тумори са аденокарциноми или подтипове на аденокарциномите (муцинозни и тип пръстен камък). Други по-редки видове рак включват сквамозен (плоскоклетъчен), аденосквамозен, недиференциран и медуларен карцином.
Невроендокринните карциноми са тумори, произлизащи от невроендокринните клетки на колона и ректума. Последните показват различно поведение и изискват различно лечение. Информацията в този наръчник не се отнася за невроендокринните тумори.
• Степен на диференциация
Степента на диференциация се определя от това до колко туморните клетки приличат на здравите. Разделят се на четири степени. Първата е високо диференциран, т.е раковите клетки приличат на здравите. Вторият е средно диференциран и болните клетки имат някои прилики със здравите. Умерено диференциран – приликите са едва доловими. Ниско диференциран – няма прилика между ракови и здрави клетки. Колкото по-ниско диференциран е един тумор, толкова той е по-агресивен и прогнозата е по-сериозна, както и обратното.
• Ниво на инвазия в малигнени колоректални полипи
Колоректалният карцином обикновено се развива от доброкачествен полип. Когато се отстрани колоректален полип и се изследва, патологът търси за присъствието на инвазивен карцином и може да даде информация за агресивността на процеса.
Предлагани са редица системи за класификация на тези малигнени полипи. Една от тях е нивото на инвазия , определяща до колко карциномът е инфилтрирал целия полип. В пендикуларните полипи (полип на краче) се определят четири нива на инвазия. При полипите без крачета има три нива на инвазия.

Други хистопатологични показатели за агресивност на заболяването са наличието на ракови клетки в резекционните линии, инвазия на кръвоносните и лимфните съдове и нискодиференцирани клетки.

• Молекулярно профилиране
Рак се развива тогава, когато гени, отговарящи за клетъчния растеж и диференциация, се променят. Такива алтерации биват промяна в последователността на ДНК в гените ( наречена мутация), промяна в броя или разпадане на хромозомите (наречена хромозомна нестабилност) и промяната в дължината на някои повтарящи се последователности (наречена микросателитна нестабилност).
Молекулярното профилиране е техника, която разкрива целия набор от гени, експресирани в клетка или тъкан. Техниката става все по-полуплярна за доказване на ракови мутации. Чрез сравняване на така наречените молекулярни профили между различните видове рак и свързването им с клинична информация, това изследване помага на лекарите да разберат произхода на рака, потенциала да метастазира, както и вероятността от рецидив.
За рак на колона са индентифицирани няколко генни алтернации, като RAS мутация , BRAF мутация, MLH1 мутация, хромозомна нестабилност и микросателитна нестабилност. Наличието или отсъствието на тези молекулярни профили класифицират колоректалния карцином в определени групи и помагат в земането на решение за лечение. Особена важна е RAS мутацията, защото тя определя използването на два специфични медикамента.

Планирането на лечението включва мултидисциплинарен екип от лекари с различни специалности, наречен онкокомисия. По време на събеседването, специалистите обсъждат описаната горе информация с цел взимане на най-оптимално решение за лечение.

Лечението най-често комбинира терапии, които :
• Действат на рака локално, като хирургия и лъчетерапия
• Действат на рака системно ( т.е на цялото тяло), като таргетна и химиотерапия.
Продължителността зависи от стадия на рака, характеристиките на тумора и общото състояние на пациента.
Долу са описани основните принципи на лечение на колоректален рак. Колоректалният рак обикновено се намира в полип; лечението на така наречените злокачествени полипи е описано отделно. Обяснени са различните лечения и в кой стадий се прилагат. Карциномът на колона и карциномът на ректума са описани отделно.
Всички лечения имат своите ползи, рискове и контраиндикации. Очаква се от пациентите да попитат лекаря за ползите и рисковете на лечението, за да бъдат напълно информирани за последствията от него. За някои пациенти са възможни различни подходи и изборът трябва да бъде направен съгласно принципа полза и риск.

Принципи на лечение

Хирургия
Хирургията цели да премахне първичния тумор. При пациенти в напреднал стадий операция може да се извърши, с цел отстраняване на метастази.
Обхвата на интервенцията зависи от това кои тъкани са инфилтрирани от карцинома. При простатна ексцизия туморът се отстранява от горните слоеве на вътрешната повърхност на червото. Когато туморът се намира в полип, се отстранява целия полип (нарича се полипектомия). При сегментна резекция се отстранява частта от червото, която е засегната от тумора и здравите остатъци се съединяват.
Стандантиризираните резекции се предпочитат пред сегментните. В зависимост от локализацията, стандартизираната резекция включва премахване на асцендиращия колон (дясна хемиколиектомия) , на десцендиращия колон (лява хемиколиектомия) или сигмоидния колон (сигмоидна резекция). Лявата и дясната хемиколиектомии могат да бъдат разширени, при които се отстранява част от трансверзалния колон. Кореспондиращият сегмент се отстранява заедно с регионални лимфни възли и всяка част от далечни органи, която е засегната от тумора. Необходимо е отстраняването на поне 12 лимфни възела, за да може да бъде адекватно стадирано заболяването. Хирургът взима предвид и особеностите на кръвообращанието, поради което може да е необходимо да се разширят резекционните линии. Когато туморът е в ректума, заедно с него се отстранява и мезоректума и процедурата се нарича тотална мезоректална ексцизия.
Останалите здрави краища на червото се съедниняват хирургично (интервенция, наречена анастомоза). Когато се извърши тотална мезоректална ексцизия се прави колоанална анастомоза. При някои пациенти е необходимо създаването на изкуствен отвор на коремната стена, който свързва дебелото черво с външната среда. Отворът се нарича илеостома или колоностома, в зависимост от локализация и сътвоетно процедурата се нарича илеостомия или колоностомия. Стомата обикновено е временна, но при някои пациенти се налага да остане постоянна особено при болни оперирани от рак на долната част на ректума. За ректален карцином може да се използва увеличителна тръба, която се поставя през ануса до ректума. Процедурата се нарича трансанална ендоскопска микрохирургия и изисква специални умения от лекаря. За тумори локализирани в колона може да се извърши проста ексцизия и полипектомия с колоноскоп.
Хирургичната интервенция може да бъде с лапаротомия или лапароскопия. Лапаротомията означава, че хирургът прави голям разрез на корема, за да достигне органа. Лапароскопията се състои от 3 до 4 малки разреза, през които се пъхат тръби, снабдени с камера, инструменти и светлина, без да се прави открита операция. След лапароскопия пациентите се възтановяват по-бързо и по-рядко дават усложнения.
Когато ракът предизвиква обструкция (запушване) на червото хирургът може да постави стент или да извърши колоностомия. Стентът представлява тръба, която се поставя в обструкцията и отваря естествения проход на червото. Когато се прави колоностомия , червото преди обструкцията се свързва с коремната стена, а остатъкът от непроходимото черво се затваря. По този начин фекалиите могат да напускат тялото през новосъздадения отвор (стома) и се събират в специална торбичка, прикачена към кожата на корема. Стомата обикновено е временна и се прави с цел да се възтанови червото от операцията, след което се прави втора операция ,при която стомата се затваря и здравите краища на червото се свързват чрез анастомоза. Стомата може да бъде постоянна при някои пациенти (примерно при тези, в които туморът е разположен ниско в ректума).

Химиотерапия
Химиотерапията има за цел да увреди и унищожи раковите клетки. Химиотерапията се прилага орално или чрез вена, поради което действа системно. Основната група лекарства, използвана в лечението на колоректалния карцином са флуоропирамидините, които могат да се прилагат самостоятелно (монотерапия) или в комбинация с други лекарства (комбинирана терапия).
Флуоропирамидините използвани са 5- fluorouracil (прилаган венозно), capecitabine или tegafur-uracil (прилаган орално). Флуоропирамидините се прилагат в комбинация с левковорин, познато още като фолиева киселина, който потенцира действието на лекарствата.
Комбинираната терапия включва комбинация от 5-fluorouracil с oxaliplatin или irinotecan.

Биологична таргетна терапия
Лекарствата, спадащи към таргетната терапия, са субстанции, които блокират сигнални пътища в раковата клетка, с които тя пролиферира и се дели.
Bevacizumab е лекарство, свързващо се с васкуларния ендотелен растежен фактор (VEGF), участващ в създаването на нови кръвоносни съдове. Колоректалният карцином произвежда големи количества VEGF и създава богата мрежа от кръвоносни съдове, които го изхранват. Блокирането на VEGF от Bevacizumab лишава тумора от нутриенти.
Cetuximab и panitumumab са моноклонални антитела, които действат срещу рецептора за епидермалния растежен фактор(EGFR), структура намираща се върху повърхността на клетките, която им помага да растат. Свързването на двете лекарства към EGFR, спира растежа на раковите клетки и предизвиква клетъчна смърт.
Aflibercept е рекомбинантен протеин, който се свързва с VEGF, циркулиращ в кръвта и също възпрепятства създаването на нови кръвоносни съдове.
Regorafenib е орална таргетна терапия и е мултикиназен инхибитор. Мишената на лекарството са тирозинкиназните рецептори, разположени по клетъчната повърхност и имат ключова роля в регулацията на растежа и деленето на клетките в здравия организъм, но участват в болестния процес при онкоболните.

Лъчетерапия
Лъчетерапията цели да унищожи ракови клетки чрез йонизираща радиация. Може да се използва самостоятелно или в комбинация с химиотерапия (наречена радиохимиотерапия), обикновено преди операцията. Хирургичната интервенция се провежда 6-8 седмици след приключване на радиохимиотерапия.
При колоректален карцином се препоръчва да се прилага лъчетерапия или радиохимиотерапия винаги, когато е възможно преди операция. Следоперативното им приложение е ограничено до пациенти с висок риск от рецидиви и тези, които не са имали възможност да се лекуват с лъчетерапия предоперативно.
В някои по-напреднали заведения се прави брахитерапия, като алтернативна на локална операция при определени форми на ректален карцином.

Лечение на малигнени полипи
Малигнени полипи в колона
Ако карциномът в полипа не показва инвазия или има ниско ниво на инфилтрация, полипектомията е достатъчна. Ако нивото на инфилтрация е голямо или хистологичния тип е агресивен с определени характеристики се извършва сегментна или стандартизирана хирургична резекция, описана в предишната глава.
Малигнени полипи в ректума
Ако карциномът в полипа не показва инвазия в полипа или ниско/средно ниво на инфилтрация, локална ексцизия, използваща трансаналната ендоскопска микрохирургия е достатъчна.
Ако карциномът в полипа е с високо ниво на инфилтрация или агресивен хистологичен тип се препоръчва по- разширена интервенция, като тотална мезоректална ексцизия, при която се отстранява целия ректум и регионалните лимфни възли. Пациенти, неподходящи за разширена операция се прилага предоперативна радиохимиотерапия.
Ако инвазивният карцином е диагностициран с биопсия от полипа и ако е бил отстранен с трансанална ендоскопска микрохиругия, химиорадиотерапия се прилага преди операцията.
В изолирани случаи може да се приложи брахитерапия на мястото на локалната хирургия.

План за лечение според стадия
План за лечение при стадий 0
В този стадий, карциномът е ограничен в мукозата и не инфилтрира субмукозата. След като туморът се намира в най-повърхностния слой на стената на червото, основната цел на лечението е да отстрани тумора локално чрез хирургия и последващо лечение не е необходимо.
Клиничният стадий се дава на карцинома преди започване на лечение и се определя чрез образна диагностика и физикален преглед. Дефинитивния стадий се знае със сигурност след изследване на отстранените тъкани от операцията. Поради това планът за лечение може да бъде модифициран след операцията.
Карциномът на колона или ректума се премахва с проста ексцизия. По-големи лезии в колона са по-трудни за ексцизиране и в тези случаи се пристъпва към сегментна резекция, последвана от анастомоза. За ректален карцином се използва трансанална едоскопска микрохирургия.

План за лечение при стадий I
В този стадий карциномът е прораснал до субмукозата и може да е инфилтрирал и мускулната обвивка на стената на червото. След като туморът е инфилтрирал по-голяма част от стената, лечението изисква по-широка резекция на дебелото черво и регионалните лимфни възли. Въпреки това туморът се счита за локална форма на заболяването и не се прилага последващо лечение.
Клиничният стадий се определя преди започване на лечение с образна диагностика и физикален преглед. Дефинитивният стадий се знае със сигурност след изследване на отстранените тъкани от операцията. Поради това планът за лечение може да бъде модифициран след операцията.
При локализация в колона, хирургът извършва резекция с отстраняване на сегмент от червото и регионални лимфни възли. При ректален карцином процедурата е тотална мезоректална ексцизия, при която се отстранява целия ректум с прилежащите регионални лимфни възли.

План за лечение при стадий II
В този стадий карциномът е прораснал след мускулния слой на дебелото черво и може да е инфилтрирал заобикалящите органи около колона и ректума. Основното лечение се състои в хирургия, която цели да премахне тумора от първичната локализация и засегнатите органи. Въпреки това, при някои пациенти, може да се препоръча допълнително лечение, за да се понижи риска от рецидив. За рак на колона това включва химиотерапия, а за ректален карцином лъче- или радиохимиотерапия.
Клиничният стадий се определя преди започване на лечение чрез образна диагностика и физикален преглед. Дефинитивният стадий се знае със сигурност след изследване на отстранените тъкани от операцията. Поради това планът за лечение може да бъде модифициран след операцията.
Рак на колона
Лекарят извършва хирургична резекция на дебелото черво, отстранявайки засегнатия сегмент, регионалните лимфни възли и засегнатите органи.
При пациенти с високорисково заболяване се препоръчва адювантна химиотерапия. Дава се като допълнително лечение след основното (операцията), с цел превенция от рецидив. Общо пациенти в стадий IIB се смятат за високорискови, както и пациенти с една или повече от следните особености: туморът предизвиква обструкция, туморът пенетрира висцералния перитонеум и/или инвазира близко разположени органи, хирургът не може да отстрани минимум 12 лимфни възела, туморът е ниско диференциран или туморът засяга кръвоносни, лимфни съдове или нерви.
Химиотерапията включва медикаменти като oxaliplatin и 5-fluorouracil (5-FU) администрирани интеравенозно. Тази комбинация е позната като FOLFOX. Тя може да бъде заменена с орална администрация на capecitabine и интравенозно аплициран oxaliplatin. Като друга алтернатива е 5-FU с Leukovorin интравенозно или capecitabine орално. Химиотерапия се прилага 6 месеца. При пациенти над 70 годишна възраст комбинирана химиотерапия се прилага с повишено внимание.

Ректален карцином
При ректалният карцином ЯМР е фундаментално изследване за определяне на степента на локална инвазия преди започване на лечение. При някои изолирани случаи не се изисква предоперативно лечение, тъй като операцията е достатъчна. За всички останали случаи се препоръчва предоперативна лъчетерапия или радиохимиотерапия. Продължителността зависи от локалната инвазия на тумора. Ако туморът може да бъде напълно отстранен с тотална мезоректална ексцизия и туморът се е разпространил в органи, които могат да бъдат лесно резектирани, предоперативна лъче- или радиохимиотерапия е строго индицирана.
Ако тоталната мезоретктална ексцизия не може да отстрани тумора напълно и/или ако туморът е засегнал органи, които не са резектабилни, се препоръчва радиохимиотерапия.
Режимът на лъчетерапията е 25 Gray, давана на 5 фракции по 5 Gray, около 1 седмица, последвана веднага от операция. Режимът на химиорадиотерапия включва лъчетерапия с 46- 50.4 Gray давани на фракции по 1,8 до 2 Gray , заедно с 5-FU (венозно или орално) или capecitabine (орално), последвано от операция 6-8 седмици след приключване на курса. При пациенти по-възрастни от 80 години се прилага лъчетерапия на същия режим, обяснен горе, с почивка 6-8 седмици преди операцията.
Тотална мезоректална ексцизия включва премахване на ректума и регионалните лимфни възли. Ако е възможно премахва и засегнатите органи от тумора.

План за лечение при стадий III
В този стадий ракът е метастазирал в регионалните лимфни възли. Първичният тумор може да бъде ограничен в червото или може да е инфилтрирал околни органи. След като туморът се е разпространил извън дебелото черво, лечението се състои освен от хирургия, която премахва цялата туморна тъкан, но и от адювантна терапия, която намалява риска от рецидив. За рак на колона адювантната терапия е химиотерапия, а за ректален карцином лъче- или химиорадиотерапия.
Клиничният стадий се определя преди започване на лечение с образна диагностика и физикален преглед. Дефинитивния стадий се знае със сигурност след изследване на отстранените тъкани от операцията. Поради това планът за лечение може да бъде модифициран след операцията.
Рак на колона
Лекарят извършва хирургична резекция на дебелото черво, отстранявайки засегнатия сегмент, регионалните лимфни възли и засегнатите органи.
Стандартната адювантна терапия включва oxaliplatin в комбинация с 5-FU и Левковорин, администрирани венозно. Тази комбинация е известна като FOLFOX. Комбинация от oxaliplatin и capecitabine позната като CAPOX също е вариант. Oxaliplatin при някои пациенти е противопоказна: в тези случаи се извършва монотерапия с 5-FU или capecitabine. Химиотерапията има продължителност 6 месеца.
Ректален карцином
При ректалния карцином ЯМР е фундаментално изследване за определяне на степента на локална инвазия преди започване на лечение. При някои изолирани случаи не се изисква предоперативно лечение, тъй като операцията е достатъчна. За всички останали случаи се препоръчва предоперативна лъчетерапия или радиохимиотерапия. Продължителността зависи от локалната инвазия на тумора. Ако туморът може да бъде напълно отстранен с тотална мезоректална ексцизия и туморът се е разпространил в органи, които могат да бъдат лесно резектирани, предоперативна лъче- или радиохимиотерапия е строго индицирана.
Ако тоталната мезоректална ексцизия не може да отстрани тумора напълно и/или ако туморът е засегнал органи, които не са резектабилни, се препоръчва радиохимиотерапия.
Режимът на лъчетерапията е 25 Gray, давана на 5 фракции по 5 Gray, около 1 седмица, последвана веднага от операция. Режимът на химиорадиотерапия включва лъчетерапия с 46- 50.4 Gray давани на фракции по 1,8 до 2 Gray , заедно с 5-FU (венозно или орално) или capecitabine (орално), последвано от операция 6-8 седмици след приключване на курса. При пациенти по-възрастни от 80 години се прилага лъчетерапия на същия режим ,обяснен горе, с почивка 6-8 седмици преди операцията.
Тотална мезоректална ексцизия включва премахване на ректума и регионалните лимфни възли. Ако е възможно премахва и засегнатите органи от тумора.

План за лечение при IV стадий
В този стадий туморът се е разпространил значително и е метастазирал в далечни органи като черния дроб и белия дроб. Лечението цели не само да отстрани тумора с хирургия, но и да въздейства на заболяването системно с химиотерапия и/или таргетна терапия.
Метастатичната болест трябва да бъде потвърдена от адекватно образно изследване. Обикновено е необходимо да се вземе биологичен материал от метастаза, който да потвърди стадия и това трябва да се случи преди започване на химиотерапия. Планът на лечение трябва да бъде индивидуализиран спрямо всеки отделен пациент. Той се определя от онкокомисия и се взимат много фактори предвид. Повечето пациенти имат нерезектабилни метастази. При внимателно стадиране някои от тези метастази могат да се оперират след химиотерапия. Още повече общото здраве, органна функция, наличието на други заболявания и преференциите на пациента също насочват екипа към взимане на най-оптимално решение.
Основните точки в лечението са описани долу. Химиотерапия и таргетна терапия се обсъждат в случаите, когато метастазите са нерезектабилни. Хирургията включва премахването на първичния тумор и метастази.
По време на лечение се препоръчват контролни прегледи ,с цел да се оцени отговора на тумора към химиотерапията. Често прилаган режим е 2-3 месечен контрол над общото състояние, страничните ефекти от химиотерапия, въздействието на лечението върху качеството на живот, физикални прегледи, лабораторни тестове за карциноембионален антиген и СТ на засегнатите части.

Опции на лечение
Основните видове лечения в този стадий са кратко описани в тази глава. Прочитането на тази глава ще Ви помогне да разберете следващата глава , която описва най-добрата стратегия на лечение според характеристиките на болестта и общото здраве на пациента.

Хирургия
Хирургия на първичния тумор. Лекарят извършва хирургична резекция на дебелото черво, отстранявайки засегнатия сегмент, регионалните лимфни възли и засегнатите органи.

Резекция на метастази
Най-честата локализация на метастазите от колоректалния карцином са в черния дроб. Хирургична резекция се извършвка, когато метастазите са солитарни и ограничени, тъй като тези условия осигуряват най-добрия шанс за дълготрайно оцеляване , въпреки че 3 от 4 пациента имат рецидиви на тези метастази. Радиоаблация, в комбинация със системна терапия, се изследва като алтернатива на операцията или като допълнително лечение след операцията.
Изолирани солитарни метастази в белия дроб също могат да бъдат хирургично отстранени. Това може да бъде от полза, само когато няма други лоши прогностични фактори.
Най-общо резекцията на метастазите може да бъде успешна в случаите когато локализацията им не създава оперативен риск и когато резекцията няма да ощети напълно функцията на оперираните органи. Някои метастази могат да станат операбилни, ако смалят размерите си след химиотерапията; такива пациенти трябва да следват специфични режими на лечение.
Химиотерапия и таргетна терапия
Списъкът с лекарствата, използвани за лечение на колоректален карцином в IV стадий, се е разширил последните 10 години. Допълнително клиничните проучвания доказаха различни комбинации и тяхната ефикасност. Основните комбинации и лекарства са изброени долу.
Индивидуални лекарства, използвани в химиотерапията
• 5-fluorouracil (5-FU)
• 5-FU винаги се използва в комбинация с leucovorin (LV). Leucovorin е редуцирана фолиева киселина и потенцира действието на 5-FU. Комбинацията от двете лекарства се съкращава с 5-FU/LV или FOLF.
• 5-Fu се администрира венозно за 60 минути или за 24 часа. Бавните инфузии се препоръчват, тъй като предизвикват най-малко странични ефекти.
• Capecitabine
• Capecitabine се трансформира в 5-FU в тялото
• Прилага се орално
• Oxaliplatin
• Прилага се с други лекарства в лечението на колоректалния карцином.
• Администрира се венозно за 2 часа.
• Irinotecan
• Рядко се назначава самостоятелно при лечението на колоректален рак
• Администрира се венозно за около 90 минути
Химиотерапевтични комбинации използвани в лечението на колоректален карцином
• FOLFOX е комбинацията от 5-FU/LV и oxaliplatin
• FOLFIRI е комбинацията от 5-FU/LV и irinotecan
• FOLFOXIRI е комбинацията от 5-FU/LV , oxaliplatin и irinotecan
• CAPOX е комбинацията от capecitabine и oxaliplatin

Таргетни терапии
• Aflibercept
• Прилага се само в комбинация с FOLFIRI при пациенти, които вече са получили химиотерапия с oxaliplatin
• Администрира се венозно за 1 час
• Bevacizumab
• Може да се приложи с всяка една комбинация от химиотерапевтици
• Администрира се венозно за около 30 до 90 минути.
• Cetuximab
• Може да се прилага самостоятелно или в комбинация с химиотерапия
• Употребата му се ограничава до пациенти, които нямат RAS мутация
• Администрира се венозно за около 1 до 2 часа
• Panitumumab
• Може да се прилага самостоятелно или в комбинация с химиотерапия
• Употребата му се ограничава до пациенти, които нямат RAS мутация
• Администрира се венозно за 1 час
• Regorafenib
• Прилага се самостоятелно. Може да бъде предложено на пациенти, които са минали останалите варианти
• Прилага се орално

Лъчетерапия
Лъчетерапия трябва да се обсъжда (евентуално комбинирана с химиотерапия) при пациенти с ректален карцином, за да намали оплакванията от първичния тумор. Може да облекчи симптомите, предизвиквани от костни метастази. Видовете радиация, администрирана от външен източник (машина), се нарича външна лъчетерапия.
Селективна вътрешна лъчетерапия включва инжектирането на малки микроскопични радиоактивни частици в артериите, кръвоснабдяващи тумора. Тази радиоемболизация може да бъде предложена на пациенти с метастази в черния дроб, ако са получили всички налични лечения. Радиоемболизация, използваща Yttrium 90 частици, цели да предизвика емболия, както и да насочи радиацията в близост до тумора. Поставя се малка тръбичка в артерията, кръвоснабдяваща черния дроб и през нея се пропускат малки сфери. Тези сфери стигат до черния дроб и съдържат Yttrium 90. Те блокират кръвоснабдяването на тумора и в същото време излъчват радиация, която унищожава раковите клетки, които са ги заобиколили. Тъй като радиацията достига пряко тумора, тя е по-силна. След 2 седмици изчезва излъчването.

Стратегия за лечение или как да изберем най-доброто лечение
Решението за лечение стана комплексно през последните години, поради наличието на повече лекарства. Когато е възможно се прилага резекция на туморите. Отговарянето на въпроса относно „възможността“ за отстраняване на туморите насочва стратегията за лечение, като разделя пациентите в различни групи.
1. Пациенти, при които метастазите се смятат за операбилни според мултидисциплинарния екип. Тези пациенти имат така наречената резектабилна метастатична болест.
Пациенти, които имат чернодробни и/или белодробни метастази, които могат да бъдат оперирани, се лекуват с хирургична резекция и химиотерапия. Химиотерапията се състои в 6 месечен режим по схемата 5-FU/LV с oxaliplatin* (FOLFOX). Може да се приложи 3 месеца преди операцията и да продължи 3 месеца след операцията, равняваща се на 6 месеца.
2. Пациенти, при които метастазите не се смятат за операбилни, но могат да станат такива, ако намалят размерите си. Тези пациенти имат нерезектабилна метастатична болест, която може да се превърне в резектабилна.
Някои пациенти могат да имат чернодробни метастази, които да не могат да бъдат оперирани в момента, но след химиотерапия да бъдат резектабилни. Такива пациенти се лекуват със стандартна химиотерапевтична схема, състояща се от 5-FU/LV и irinotecan* (FOLFIRI) или 5-FU/LV и oxaliplatin* (FOLFOX). Добавянето на трети медикамент (FOLFOXIRI) или таргетните терапии bevacizumab*, cetuximab* или panitimumab повишават токсичността и се прилагат ограничено. Cetuximab* и panitumumab* дават по-добри резултати, но са неприложими при пациенти с RAS мутация.
Пациентът се мониторира редовно по време на химиотерапия. Хирургията е индицирана веднага, когато метастазите се сметнат за операбилни. Операцията трябва да се отложи между 4 до 6 седмици при употребата на анти VEGF медикаменти, тъй като се увеличава риска от компликации.
3. Пациенти, при които премахването на метастази се смята, че не може да бъде постигнато от мултидисциплинарния екип. Тези пациенти имат десиминирана болест, която никога не може да се оперира.
В зависимост от общото здравословно състояние се предлага по-щадящ режим. Лечението разчита основно на химиотерапия и таргетна терапия.
Специалиститие се стремят константно да подобрят лечението при десиминирана болест и се постига значителен напредък. Целта на лечението и различните лечения са строго индивидуални за различните случаи, поради което може да има разлики в лечението на различни пациенти.
Могат да бъдат предложени редица лечения първа линия . Ако пациентът не отговори на лечението и е в достатъчно добро съсътояние, се пристъпва към втора линия химиотерапия.
Таргетната терапия се предлага на различни пациенти в зависимост от първата линия химиотерапия, която са получили.
Продължителността на лечението може да варира между различните пациенти. Опции са фиксирано лечение за период от 3 до 6 месеца или лечение до прогресия на заболяването. Започва се с инициално лечение, последвано от поддържащо и промяна на лечението при прогресия. Принципът на поддържащото лечение е да се използва лекарство, което дава резултати и има по-малко странични ефекти. Обикновено се състои от 5-FU или capecitabine* в комбинация с bevacizumab . Комбинираната химиотерапия може да се прекрати, ако се повиши токсичноста и да се започне друго лечение с по-малко странични ефекти.
Първа линия химиотерапия:
Възможните схеми са:
• Терапия с 5-FU/LV, администирани интравенозно или монотерапия с capecitabine ,приеман орално.
• Комбинирана терапия от 5-FU/LV и oxaliplatin (FOLFOX) или 5-FU/LV и irinotecan* (FOLFIRI), прилагани венозно. Това е предпочитаното лечение. Тези режими се прилагат в дълги вливания от 48 часа. И двете лечения са еднакво ефективни, но имат различни странични ефекти.
Алтернативен режим с флуоропирамидини е комбинацията от capecitabine* и oxaliplatin* (CAPOX), който се прилага на 3 седмици. Комбинацията от capecitabine* и irinotecan* се използва по-рядко поради по-голяма токсичност, но показва по-добри резултати.
• Комбинация от 3 лекарства (5-FU*, oxaliplatin* и irinotecan* наречена FOLFOXIRI) не е добре проучена, но се смята, че удължава живота, въпреки по-голямата токсичност.
Втора линия химиотерапия
Изборът за втора линия лечение зависи от изборът на първа линия:
• Ако е била администрирана терапия с 5-FU/LV или capecitabine като първа линия, тогава изборът е 5-FU/LV и oxaliplatin* (FOLFOX) или 5-FU/LV и irinotecan* (FOLFIRI).
• Ако терапията 5-FU/LV и oxaliplatin* (FOLFOX) или capecitabine* и oxaliplatin* (CAPOX) е била администрирана като първа линия, тогава може да бъде последвана от 5-FU/LV и irinotecan* (FOLFIRI).
• Ако терапията 5-FU/LV и irinotecan* (FOLFIRI) е била първа линия, тогава може да бъде последвана от capecitabine* и oxaliplatin* (CAPOX) или 5-FU/LV и oxaliplatin* (FOLFOX).

Таргетна терапия
Таргетната терапия се прилага в комбинация с някои от следните режими:
• Bevacizumab може да се приложи с първа линия химиотерапия състояща се от 5-FU, capecitabine, 5-FU/LV с oxaliplatin(FOLFOX) и 5-FU/LV с irinotecan (FOLFIRI). Може да се комбинира и с втора линия химиотерапия с 5-FU/LV с оxaliplatin (FOLFOX) или FOLFIRI. Лечението може да продължи до прогресия на заболяването, непоносима токсичност или ако метастазите станат резектабилни.
• Cetuximab може да се приложи с 5-FU/LV с irinotecan (FOLFIRI), 5-FU/LV plus oxaliplatin (FOLFOX) или само с irinotecan
Молекулярното профилиране на тумора помага за взимане на адекватно решение за комбинирана терапия. Около 50% от колоректалните карциноми имат мутация в RAS гена и 5-10% BRAF мутация. Комбинацията от cetuximab и FOLFIRI е първи избор при пациенти без RAS мутация. Cetuximab и panitumumab не са активни при тумори с RAS мутация и е неясно дали действат при карциноми с BRAF мутация. Следователно двата препарата трябва да се използват само и единствено, когато туморът няма RAS мутация.
Ако първа и втора линия химиотерапия не показват успех, cetuximab и irinotecan са предпочитани, но има и вариант за монотерапия cetuximab и panitumumab.
• Aflibercept се прилага в комбинация с FOLFIRI при пациенти, които вече са получили терапия, базирана на oxaliplatin.
• Regorafenib може да се приложи като последен вариант самостоятелно. Прилага се орално.

Хирургия
Основни рискове и странични ефекти
Някои рискове са общи при всички операции, проведени под обща анестезия. Тези усложнения са необичайни и включват тромбоза на дълбоките вени, сърдечни и пулмонални проблеми, кървене, инфекция или реакция към анестезията. Тези странични реакции се превантират максимално, когато се проведе медицинска оценка на здравето преди операция.
След операция на колона е характерно пациентите да изпитват проблеми с мотилитета. Това ключва коликообразни болки, диария, констипация и гадене. Повръщане и загубата на мотилитет ( отделяне на газове и фекалии) може да са знак за обструкция и трябва да се съобщят веднага.
Бързото приемане на храна след операция се препоръчва и може да стане през назогастрална сонда. Трябва да се предлагат съвети за хранене за минимизиране на чревния дискомфорт.
Колонът се намира в корема и се простира по цялата му широчина. Намира се частично в интраперитонеалната и ретроперитонеалната зона. Намира се близо до редица лимфни възли, органи и магистрални кръвоносни съдове. По време на операция, в зависимост от обхвата на интервенцията, някои от тези структури могат да бъдат увредени. Уточняване на предоперативния стадий помага в намаляването на този риск.

Колостомия
Ако карциномът е предизвикал обструкция, може да бъде необходимо създаването на колоностомия, с цел заздравяване на колона и премахване на обструкцията. При тази процедура червото, намиращо се над тумора, се свързва с коремната стена чрез хирургически създаден отвор, а останалата част се затваря. Фекалиите могат да напускат по този начин дебелото черво и се отделят в специално прикрепена за кожата торбичка. Този изкуствено създаден отвор се нарича стома. Стомата обикновено е временна и се премахва след резекция на тумора. Втората операция свързва обратно частите на червото и техниката се нарича анастомозиране. При някои пациенти стомата може да е постоянна.

Химиотерапия
Страничните ефекти на химиолечението са чести, въпреки напредъка в контрола им. Те зависят от лекарството ,което се администрира, от дозата и от индивидуални фактори. Природата, честотата и тежестта на страничните реакции варират между всяка една комбинация.
Най-често срещаните странични ефекти на химиотерапията са :
• Намален брой на клетките в кръвта, което може да доведе до анемия, кървене, рани и инфекции.
• Хронична умора
• Гадене и повръщане
• Диария
• Болезненост в устната кухина или улцерация (появяване на язви )

Долу са изброени някои по-специфични странични реакции на различните медикаменти, използвани в лечението на колоректален карцином. Поради някои от тях може да се наложи промяна в терапията.
• Лечение с 5-FU
• Тежки усложнения могат да настъпят при индивиди с рядка вродена аномалия, наречена дихидропиримидин дехидрогеназна недостатъчност. Тези пациенти имат ниски нива на ензима, необходим за метаболизиране на лекарството.
• Фоточувствителност на кожата: трябва да се избягва излагане на слънце поне една година след приключване на лечението.
• Синдром ръка-крак (виж по-надолу)
• Лечение с capecitabine
• Синдром ръка-крак (наричан още палмо-плантарна еритема): предизвиква се възпаление на дланите и повърхността на краката. Обикновено те са зачервени и болезнени и в някои случаи може да има белене на кожата.
• Дихидропиримидин дехидрогеназна недостатъчност може да предизвика тежки странични ефекти.
• Capecitabine може да взаимодейства с други лекарства и да предизвика по-тежки странични ефекти. Всякакъв допълнителен прием на други лекарства и добавки трябва да бъде обсъден първо с лекаря.
• Лечение с irinotecan
• Потене
• Дразнене на очите
• Повишено отделяне на слюнка
• Крампиращи болки в корема
• Диария, започваща ден след лечението
• Загуба или изтъняване на косата
• Лечение с oxaliplatin
• Изтръпване на устни, крака и ръце
• Мравучкане в крайниците
• Чувствителност към студено

Таргетна терапия
Най-често срещаните странични ефекти на таргетната терапия са изброени долу . Комбинацията от таргетна терапия с химиолечение повишава риска от нежелани реакции.
• Лечение с cetuximab и panitumumab
• Обрив, приличащ на акне
• Хипомагнеземия
• Алергични реакции
• Лечение с bevacizumab
• Хипертензия и протеинурия
• Редки, но тежки странични ефекти са дълбока тромбоза, кървене от лигавиците, гастроинтестинална перфорация
• Aflibercept
• Главоболие
• Умора
• Чернодробни проблеми
• Хипертензия и протеинурия
• Диария
• Кървене
• Намален брой на клетките в кръвта, което може да доведе до анемия, кървене, рани и инфекции
• Regorafenib
• Обриви по крайниците : кожата на дланите и стъпалата се зачервява и става болезнена в райноните подложени на често триене
• Кожен обрив
• Умора
• Чернодробни проблеми
• Хипертензия и протеинурия
• Диария
• Кървене

Лъчетерапия
По време на лъчетерапия може да има странични ефекти от органи, които са облъчвани директно и такива, които са разположени около зоната на облъчване. Страничните реакции са по-тежки, когато лъчетерапията се прилага в комбинация с химиотерапия. Използването на лъчетерапия, като допълнение на хирургичното лечение, повишава риска за оперативни усложения.
Ефекти от радиацията на долната част на храносмилателната система включват ректален дискомфорт, диария, мукозна и кръвна секреция.
Ефектите на лъчетерапията върху уринарния тракт са по-редки. Те включват болезнено уриниране, чести позиви за уриниране, обструкция на уринарния тракт, улцерация или некроза на лигавицата на пикочния мехур.
Стратегиите за избягване на повечето странични ефекти се изграждат от радиационния онколог.

Не е необичайно пациентите да изпитват странични реакции на лечението след като то е приключило.
• Пациентите могат да страдат от тревожност, невъзможност за адекватен сън, депресия и често имат нужда от професионална помощ.
• По време и след лечение, адекватното хранене може да бъде затруднено поради редуциран апетит, гадене или повръщане.
• Затруднения в концентрацията са срещани странични ефекти на химиотерапия.

Контролни прегледи
След приключване на лечението лекарят предлага график за контролни прегледи, които целят :
• Да открият и превантират странични ефекти от лечението
• Да открият възможен рецидив, възможно най-рано и да назначат адекватно лечение
• Да доставят медицинска информация, психологична помощ и да насочат пациентите към специалисти, които могат да им помогнат да се завърнат към нормален начин на живот.
Протоколът на контролните прегледи включва редовни посещения и изследвания. Протоколът зависи от стадия на лекуваното заболяване и от трапията, която е била администрирана. Най-общо контролните прегледи могат да включват:
• Въпроси, свързани с общото здраве и симптоми за колоректален карцином
• Физикално изследване
• Лабораторни тестове за карциноембрионален антиген (високите нива могат да означават рецидив)
• Образни изследвания за откриване на прогресия или рецидив или детекция на метастази
При пациенти с премахнат колоректален полип контролните прегледи включват анамнеза и колоноскопия.
Пациенти, лекувани от колоректален карцином трябва да бъдат следени интензивно.

Завръщане към нормален начин на живот.
Завръщането към нормалния начин на живот може да бъде трудно при мисълта че заболяването може да се завърне. Ако някои от рисковите фактори за колоректален карцином е налице, се съветва да се отсрани.
Контролните прегледи на пациентите могат да им дадат медицинска информация, психологична подкрепа и насока за специалисти. Диетолозите могат да предложат адекватно хранене. Социални работници могат да предложат ресурси, осигуряващи успешна рехабилитация.
Ако заболяването се завърне?
Завръщането на заболяването се нарича рецидив. Обхвата на рецидива определя лечението, което трябва да бъде индивидуално преценено за всеки пациент.
Ако след лечение на карцином на колона, пациентът получи локално и дистално рецидивиращо заболяване, е редно туморът да се лекува като напреднало заболяване. Пациенти с авансирало заболяване, които не отговарят на първа линия химиотерапия или химиотерапия с таргетна терапия се лекуват с втора линия; ако втора линия не окаже влияние върху болестта се преминава към таргетна терапия.
Лечението на пациент с локален рецидив на ректален карцином, зависи от това дали пациента е преминал лъчетерапия.
Ако лъчетерапия не е била прилагана се администрира, заедно с химиотерапия. Ако е била прилагана лъчетерапия ,може да се приложи пак под формата на локална терапия или интраоперативна, въпреки че в повечето случаи не се постига нужния контрол.
Операция е индицирана 6-10 седмици след лъчелечение. Ако хирургията не е опция, друг вариант е химиотерапия.
При рак на колона основно място за рецидив е белия дроб при около 20% от пациентите и трябва да бъде опериран, ако е възможно. Белодробните метастази са по-чести при ректален карцином.
Ако ракът рецидивира в черния дроб може да се предприеме хирургична интервенция, описана в главата „план за лечение при стадий IV”.